ASTM E 3219-2020，新的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布！
近日，ASTM發(fā)布了E 3219-20《 基于健康的接觸限值（HBEL）的推導(dǎo)》指南，該指南描述了計(jì)算和記錄基于健康的接觸限值(HBEL)的通用指南，適用于清潔驗(yàn)證和清潔確認(rèn)過程中API(包括生物制品)、中間體、清潔劑、輔料和其他化學(xué)品(即試劑、生產(chǎn)殘留物等)的HBEL。范圍包括生產(chǎn)設(shè)備和醫(yī)療器械表面的清潔和交叉污染，但不包括可吸附物/可萃取物。該指南也可用作制定職業(yè)接觸限值的依據(jù)。同時(shí)，該指南也適用于獸藥產(chǎn)品的生產(chǎn)。
該指南對(duì)HBEL計(jì)算過程描述的詳細(xì)程度，堪稱史上最全面！
指南給出評(píng)估HBEL的步驟：(1)危害特性，(2)識(shí)別關(guān)鍵反應(yīng)，包括劑量-反應(yīng)評(píng)估，(3)確定一個(gè)或多個(gè)參考點(diǎn)(PoD) s，(4)應(yīng)用 PoD 的特定AFs，(5)計(jì)算 HBEL，包括所選擇的HBEL 的論證。
關(guān)于HBEL評(píng)估人員的資質(zhì)要求：
指南指出，HBEL的建立是一個(gè)需要專門知識(shí)的過程，需要由有資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行，如有可能，應(yīng)由相關(guān)主題專家進(jìn)行同行審查。
用以說明推導(dǎo)HBEL程序的文件應(yīng)由具備資質(zhì)的專家在專論中加以說明。專題論文的目的是與利益攸關(guān)方進(jìn)行有效溝通，并記錄作為產(chǎn)生 HBEL 的基礎(chǔ)的科學(xué)數(shù)據(jù)和方法，以便監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠?qū)ζ溥M(jìn)行檢查。
EMA和PIC / S也提出關(guān)于HBEL評(píng)估專家的要求：
“基于健康的接觸限值應(yīng)由在毒理學(xué)/藥理學(xué)方面具有足夠?qū)I(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物熟悉并且具有確定基于健康的接觸限值（例如職業(yè)接觸水平（OEL）或每日允許攝入量）經(jīng)驗(yàn)的人來確定（PDE）”。
另外，關(guān)于使用外部毒理學(xué)顧問，EMA和PIC / S還要求：
“如果與專家簽訂合同以提供HBEL，則在進(jìn)行工作之前應(yīng)已達(dá)成符合GMP第7章要求的合同協(xié)議。對(duì)于制造商“購買” HBEL評(píng)估而不記錄對(duì)HBEL適用性的評(píng)估，不被認(rèn)為是可以接受的。提供者（包括特定的技術(shù)專家）作為合格的承包商”。
對(duì)于HBEL的評(píng)估的資格應(yīng)包括：
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應(yīng)要求提供可證明其教育背景的履歷（例如，毒理學(xué)，藥理學(xué)，醫(yī)學(xué)或其他與健康有關(guān)的學(xué)科）
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在該領(lǐng)域的多年經(jīng)驗(yàn)
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多年積累HBEL的經(jīng)驗(yàn)
以下專業(yè)信息也可能會(huì)有用：
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諸如美國毒理學(xué)委員會(huì)（DABT）或歐洲注冊(cè)毒理學(xué)家（ERT）的證書
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與該領(lǐng)域有關(guān)的出版物。
擁有認(rèn)證和/或出版物并不能直接證明其在HBEL推導(dǎo)中的能力。但是，認(rèn)證注冊(cè)機(jī)構(gòu)通常需要相關(guān)學(xué)科的學(xué)位，毒理學(xué)主要領(lǐng)域的基礎(chǔ)知識(shí)，至少五年的相關(guān)毒理學(xué)經(jīng)驗(yàn)，是否適合注冊(cè)（例如，通過發(fā)表的作品，報(bào)告或評(píng)估），以及目前從事毒理學(xué)實(shí)踐的專業(yè)人士。因此，擁有證書確實(shí)可以支持資質(zhì)要求。
盡管“合格專家”并不需要所有上述條件，但是有關(guān)這些領(lǐng)域的適當(dāng)文檔證明了擁有在該領(lǐng)域工作所需的專業(yè)知識(shí)。
關(guān)于文獻(xiàn)檢索和危害識(shí)別：
指南給出Klimisch評(píng)分規(guī)則用于對(duì)不同文獻(xiàn)的可靠性評(píng)分。建議用于得出關(guān)鍵影響的研究（文獻(xiàn)）的Klimisch分?jǐn)?shù)應(yīng)為1（可靠無限制）或2（可靠有限制）。如果使用Klimisch得分為4（可靠性無法分配）的數(shù)據(jù)，則應(yīng)提供理由。不應(yīng)使用Klimisch得分為3（不可靠）的數(shù)據(jù)。除原始研究外，可以使用從高度可靠的研究中提取信息的輔助數(shù)據(jù)源（例如在產(chǎn)品包裝說明書，研究人員手冊(cè)等中找到）來識(shí)別關(guān)鍵反應(yīng)。ToxRToolExcel電子表格是使用Klimisch標(biāo)準(zhǔn)（32）評(píng)估研究并對(duì)其可靠性進(jìn)行評(píng)分的有用工具。
有關(guān)危害界定的文獻(xiàn)搜索應(yīng)由毒理學(xué)家或其他有資質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估專家進(jìn)行或?qū)彶?/span>。一個(gè)合格的專家可以根據(jù)化合物的類型(數(shù)據(jù)豐富或數(shù)據(jù)匱乏)有效地確定文獻(xiàn)檢索策略。有資質(zhì)的專家還可以確定數(shù)據(jù)空白出現(xiàn)在哪里，并可以嘗試獲得數(shù)據(jù)，盡可能填補(bǔ)空白(例如，交叉閱讀、作用機(jī)制等等) ，使用諸如毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC），或者由于缺乏數(shù)據(jù)導(dǎo)致不確定性增加而應(yīng)用更大的AF（18）。理想情況下，使用高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)集，并應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，為在大多數(shù)不利健康影響終點(diǎn)(人類發(fā)育不良和生殖毒性，致癌性除外)方面，它們通常比非臨床研究更適用于人類 HBEL 的計(jì)算。
在沒有NOAEL的情況下，如何評(píng)估HBEL？
在評(píng)估某些較老的非專利藥時(shí)存在的一個(gè)差距是原始數(shù)據(jù)的可獲得性。在許多情況下，只能得到一個(gè)摘要，沒有關(guān)于在非臨床和臨床試驗(yàn)研究中確定的NOAEL，給藥途徑或劑量的詳細(xì)信息。在無法獲得非臨床和早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，人類數(shù)據(jù)(例如，后期臨床試驗(yàn)、上市后監(jiān)測(cè)/藥物警戒以及偶爾的病例報(bào)告)可用作PoD，因?yàn)樵谂鷾?zhǔn)后的這些年中，可能有適當(dāng)數(shù)量的患者和患者群體得到了治療。在這些情況下，根據(jù)用于治療人類患者的臨床劑量選擇PoD就足夠了。但是，必須注意的是，是否已查明易感亞群，或是否故意將其排除在治療之外(例如，由于發(fā)育毒性問題，可能生育的婦女)。
NOAEL方法的局限性：
指南指出NOAEL方法推導(dǎo)HBEL的局限性：
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NOAEL值的確定受測(cè)試劑量的限制；
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NOAEL可能無法代表真實(shí)的0％反應(yīng)（也就是說，由于樣本量的考慮，研究可能沒有足夠的能力來檢測(cè)不良影響“信號(hào)”）；
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NOAEL高度依賴樣本量；
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NOAEL并非總是可用；
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它沒有考慮劑量反應(yīng)曲線或數(shù)據(jù)變異性。
在可行的情況下，基準(zhǔn)劑量（BMD）方法比傳統(tǒng)的NOAEL / LOAEL方法更可取，因?yàn)樗梢约m正這些不足。BMDL通常被認(rèn)為等同于NOAEL。BMDL取決于基準(zhǔn)反應(yīng)（BMR），該基準(zhǔn)反應(yīng)基于研究的敏感性，在許多情況下，BMR被認(rèn)為比作用背景高出10％。BMD的目標(biāo)是使模型適合劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，并且它是用于推導(dǎo)HBEL的NOAEL評(píng)估因子方法的可接受替代方案（42，49）。
該指南使用PoD代替NOAEL用于HBEL的計(jì)算：
PoD =參考點(diǎn)
F T =綜合調(diào)整因子
PK-AF =累積因子
α=接觸途徑的生物利用度
此外，增加藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)整因子(PK-ABS)：
PK-ABS（吸收因子）用于校正研究中使用的PoD所來自的接觸途徑與被評(píng)估人群中接觸途徑之間的吸收差異(65)。式1可用于確定。
關(guān)于給藥計(jì)劃的影響：
在進(jìn)行 HBEL 推斷時(shí)，應(yīng)考慮藥物的典型給藥計(jì)劃。對(duì)于每天至少給藥兩次的API，HBEL 表示為人類每日總治療劑量。然而，必須考慮單劑量(Cmax 介導(dǎo)效應(yīng))對(duì)急性健康的潛在影響，因?yàn)閱蝿┝靠赡芫哂信R床相關(guān)反應(yīng)，這是關(guān)鍵反應(yīng)。對(duì)于一次給藥間隔大于一天的API(例如，常規(guī)給藥計(jì)劃，如生物制品和一些小分子常見的每周一次或每月一次) ，一般可以使用按比例分配的每日劑量(即單劑量除以每次給藥之間的天數(shù))。對(duì)于并非長期給予個(gè)別病人服用，而是臨時(shí)服用的API(例如接種疫苗、外科手術(shù)或某些醫(yī)療程序) ，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)PoD，并適當(dāng)合并AF以反映潛在的長期暴露，以推導(dǎo)HBEL。在這些情況下，或者在給藥計(jì)劃是間歇性的或其他情況下，PoD并非處于穩(wěn)定狀態(tài)下的劑量，可以使用PK AF代替每日平均劑量。在適用的情況下，也可以使用PK或PD作為PoD的日劑量或藥理無效劑量的推導(dǎo)（18，50）。
體重的考慮：
體重和其他給藥參數(shù)(例如，局部用藥的體表面積)可能會(huì)根據(jù)評(píng)估的接觸途徑和監(jiān)管管轄范圍而改變。對(duì)于一般人群，所使用的體重可以保守地設(shè)定為一個(gè)體重50公斤(14,29,51,52)的小型成年人。其他司法管轄區(qū)可能對(duì)成人和不同的兒童使用替代值(53-56)。歐盟藥監(jiān)局(EMA)已經(jīng)聲明“極限的推導(dǎo)需要考慮到給藥的劑量，這將受到待治療物種的體重的影響”(14)。如果要評(píng)估其他人群或接觸途徑(例如嬰兒) ，請(qǐng)參考適當(dāng)?shù)膮⒖假Y料(53-56)。在一份草案文件中，EMA建議考慮三個(gè)兒童人群的體重值: 早產(chǎn)兒0.5公斤，新生兒3.5公斤，兒童10公斤(57)。
關(guān)于體表面積的考慮：
關(guān)于體表面積，環(huán)保署的指南提供了兒童和成人體表面積的平均值和第95百分位數(shù)的估計(jì)值((56) ，表7.1)。成年人的平均體表面積約為2平方米(20000平方厘米)。FDA 假設(shè)一個(gè)體重60公斤的成年人的體表面積為1.62平方米，因此，一個(gè)體重50公斤的成年人的體表面積為1.35平方米(58)。
蛋白質(zhì)療法的特殊考慮：
對(duì)于某些蛋白質(zhì)療法，指南可用于首次人體臨床試驗(yàn)(FIH)劑量選擇，它代表預(yù)計(jì)不會(huì)產(chǎn)生臨床反應(yīng)的劑量(59-61)。這包括通過 PK/PD 模型估計(jì)最小預(yù)期生物效應(yīng)水平(MABEL)。在收集臨床數(shù)據(jù)之前，F(xiàn)IH 劑量可作為替代 PoD。
關(guān)于如何選擇AF（F值），給出詳細(xì)指導(dǎo)！
F1，物種間推斷
只要有可能，就應(yīng)該使用有關(guān)人類的數(shù)據(jù)，從而避免因跨物種推斷而帶來的其他不確定性。當(dāng)有效的人類數(shù)據(jù)不可用或不足時(shí)，可以從動(dòng)物研究中選擇PoD。當(dāng)從動(dòng)物研究中選擇PoD時(shí)，F(xiàn)1 AF解釋了從動(dòng)物到人的種間推斷。
F1因子取決于物種和PoD。關(guān)于小分子[ICH Q3C（R6）]的物種間推斷，有一些指導(dǎo)性文件可用（58，69，70）。種間推斷的首選方法的推薦層次結(jié)構(gòu)是，首先依賴藥理學(xué)-藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，其次依賴于化學(xué)特異性數(shù)據(jù)（70）。但是，通常這些數(shù)據(jù)不可用，因此，第三條建議是依靠經(jīng)驗(yàn)得出的比例因子（70）。一些重要的代謝和生理功能會(huì)按體重縮放至四分之三的功率（BW3 / 4），因此，通常將基于BW3 / 4的異速生長比例因子用作種間推斷物種的默認(rèn)值（70） 。但是請(qǐng)注意，盡管該因素適合預(yù)測(cè)> 5歲的兒童和青少年的清除率，但對(duì)于≤2歲的兒童，它會(huì)產(chǎn)生大量的預(yù)測(cè)誤差，盡管最近有一個(gè)早產(chǎn)至2歲兒童的預(yù)測(cè)模型已開發(fā)（71-73）。也可以使用常規(guī)方法，其中直接比較AUC可以消除動(dòng)物和人之間對(duì)PK調(diào)整因子的需要。同樣，存在針對(duì)蛋白質(zhì)療法的種間調(diào)整的指南（74-76）。
雖然 ICH Q3C 建議其他動(dòng)物 F1 = 10，但其他物種的 F1系數(shù)也可以通過計(jì)算相對(duì)體表面積：物種與人類的體重比來計(jì)算。表面的計(jì)算方法如下：
注：
M=體重
k=常數(shù)10
F2：個(gè)體間變異性、種內(nèi)變異性和人類變異性
此因素，也被稱為人際變異性，解釋了被評(píng)估的種群內(nèi)的變異性。對(duì)于一個(gè)給定的化合物，PK 和 PD 的反應(yīng)取決于個(gè)人。年齡、性別、妊娠、總體健康、營養(yǎng)、藥物相互作用、代謝相關(guān)因素或遺傳因素都可能影響個(gè)體的暴露和藥理或毒理反應(yīng)，因此在此AF中予以考慮。歷史上，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中使用默認(rèn)因子10來解釋個(gè)體之間的變異性(對(duì)敏感人群的平均值)(62,63,77)。
應(yīng)針對(duì)可能包括兒童在內(nèi)的敏感人群開發(fā)HBEL。但是，HBEL也適用于體重為50公斤的成年人，這對(duì)于兒童而言并不適合。在大多數(shù)情況下，為體重極低的新生兒開發(fā)HBEL是不切實(shí)際且不必要的。因此，建議在后續(xù)產(chǎn)品會(huì)向兒科人群使用的情況下，將該調(diào)整作為后續(xù)產(chǎn)品HBEL的一部分進(jìn)行。
F3：暴露時(shí)長 AF，亞慢性至慢性
亞慢性到慢性AF（F3）是指隨著暴露持續(xù)時(shí)間的增加（例如，從短期到慢性期），在較低劑量下可能產(chǎn)生不良影響的可能性。它還假設(shè)某些影響只能在較長的暴露持續(xù)時(shí)間才能看到（也就是說，某些影響可能不會(huì)在較短的持續(xù)時(shí)間研究中表現(xiàn)出來）。它考慮的不確定性是，如果進(jìn)行了較長時(shí)間的研究，是否可能存在較低的無效水平（在較低劑量下具有相同的關(guān)鍵效應(yīng)，或在較長時(shí)間的暴露后才觀察到的另一關(guān)鍵效應(yīng)）。當(dāng)應(yīng)使用亞慢性研究建立HBEL并假設(shè)將來會(huì)長期暴露于該化合物時(shí)，可以將額外的AF應(yīng)用于NOAEL亞慢性以預(yù)測(cè)NOAEL亞慢性。
如果PoD來自人體試驗(yàn)，則 F3因子取決于臨床試驗(yàn)/經(jīng)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間。如果藥物隨著時(shí)間的推移而累積并逐步觀察到反應(yīng)類型(例如，急性反應(yīng)與慢性反應(yīng))，這一點(diǎn)尤為重要。動(dòng)物的長期給藥經(jīng)驗(yàn)也可以幫助預(yù)測(cè)在長期暴露條件下對(duì)人類的潛在影響。如果已經(jīng)應(yīng)用了藥物累積因子（PK-AF），則在推導(dǎo)F3因子時(shí)應(yīng)加以注意，以避免使用多個(gè)AF來達(dá)到相同的效果。對(duì)于長期服用標(biāo)示為慢性適應(yīng)癥的藥物，通常不需要針對(duì)臨床劑量（PoD）進(jìn)行F3調(diào)整。
如果在亞慢性研究中，隨著研究時(shí)間的延長，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)低于無可見不良作用劑量的影響，則可能沒有必要使用這一因素。評(píng)估治療持續(xù)時(shí)間較長是否會(huì)出現(xiàn)較低的 PoD 的一種方法是比較不同持續(xù)時(shí)間的研究中的 PoD 的比例，然后檢查 PoD 是否隨著時(shí)間的推移而降低，還是隨著劑量的增加而出現(xiàn)的新的關(guān)鍵反應(yīng)。了解目標(biāo)類別會(huì)影響 F3的選擇。如果為其設(shè)置 HBEL 的物質(zhì)的相關(guān)數(shù)據(jù)不可用，來自同一目標(biāo)類別的數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)可能會(huì)影響所使用的 F3值。有多個(gè)指導(dǎo)文件討論了研究持續(xù)時(shí)間的適當(dāng)調(diào)整因子的選擇[ICH Q3C（R6）]（14，69）。
在科學(xué)論證和專業(yè)判斷的情況下，也可以偏離5.9.3.3中關(guān)于 F3選擇的指導(dǎo)。
F4：反應(yīng)的嚴(yán)重程度，嚴(yán)重程度
本系數(shù)用于解釋 PoD 之外的其他不確定性，如反應(yīng)的嚴(yán)重程度、缺乏數(shù)據(jù)(生殖和發(fā)育毒性)或數(shù)據(jù)的質(zhì)量。EMA (14)建議使用一個(gè)因子(1-10)評(píng)估嚴(yán)重毒性(例如，非遺傳毒性致癌性、嚴(yán)重神經(jīng)毒性或致畸性)。
總體而言，應(yīng)在評(píng)估中考慮使用F4以確定對(duì)人類健康有潛在潛在的不利影響，例如致癌，遺傳毒性，致畸性，不可逆轉(zhuǎn)或威脅生命或兩者并存，并會(huì)損害生活質(zhì)量。但是，如果在所討論的嚴(yán)重影響的NOAEL和PoD之間確定了可接受范圍，則這是不使用F4的合理理由。當(dāng)由于有限的數(shù)據(jù)或未完全理解的ADME參數(shù)而導(dǎo)致高度不確定性時(shí)，也可以使用此因子。僅在不確定性或關(guān)注點(diǎn)未在計(jì)算中的其他地方（由其他AF）解決且合理性充分合理的情況下，才應(yīng)使用F4。
如果使用了更大的LOAEL到NOAEL AF，該AF被認(rèn)為足以覆蓋影響的嚴(yán)重性，則無需使用F4。
當(dāng)考慮嚴(yán)重的影響時(shí)，如果該影響的PoD是基于人類的NOAEL，使用F4調(diào)整可能是不必要的。如果該影響的 PoD 基于動(dòng)物數(shù)據(jù)，那么如果對(duì)人類的影響（例如，發(fā)育或生殖毒性）沒有得到充分評(píng)估，則可能需要進(jìn)行 F4 調(diào)整。
如果PoD是來自嚴(yán)重影響的NOAEL，然而，PoD不是來自人類和物種差異可能不涵蓋LOAEL AF，F5，那么 F4調(diào)整是必要的。
評(píng)價(jià)使用 F4值的一些考慮因素與PoD何時(shí)可能造成影響有關(guān)。例如:
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高度關(guān)注的影響包括致突變性、致癌性、嚴(yán)重的不可逆轉(zhuǎn)效應(yīng)(例如，靶器官上或靶器官毒性、生殖(不育)、胚胎(致畸)毒性或其組合) ，或生物死亡: 10;
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可逆的，非致命的不良健康結(jié)果(例如，靶器官疾病，生殖(增加懷孕時(shí)間)，或發(fā)育毒性(可逆的，功能改變) : 3-5;
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適應(yīng)性，輕度/可耐受的臨床不良事件，應(yīng)激相關(guān)效應(yīng); 初級(jí)/次級(jí)藥理學(xué): 1; 和
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根據(jù)專業(yè)判斷提出的嚴(yán)重性:1–10.
F5：LOAEL到NOAEL推斷
這個(gè)因素解決了當(dāng)沒有NOAEL 可用于 HBEL 計(jì)算的關(guān)鍵研究。將 F5應(yīng)用于 LOAEL，目的是估計(jì)NOAEL。選擇 F5時(shí)要考慮的因素包括關(guān)鍵研究中劑量反應(yīng)曲線的斜率、影響的嚴(yán)重程度以及給藥間隔。如果可獲得 BMDL ，這通常被認(rèn)為是 NOAEL，不需要 F5。
當(dāng)使用人類數(shù)據(jù)時(shí)，往往在治療劑量及其附近有豐富的藥理學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)。早期臨床試驗(yàn)可以研究亞治療劑量，并提供有關(guān)藥物合成和毒理效應(yīng)的劑量-反應(yīng)信息。腫瘤產(chǎn)品劑量通常達(dá)到或接近最大耐受劑量，一般會(huì)引起重大毒性。因此，可以使用 F5的值為10或10以上。如果觀察到劑量反應(yīng)效應(yīng)，且反應(yīng)接近背景，則可以使用較低的因子，如3。
高致敏性物料專用設(shè)施：
根據(jù)GMP準(zhǔn)則，"高致敏性物料"需要專用設(shè)施（21 CFR 211.42（d）、211.46（d）和211.176（28、121、122）。青霉素類和其他β-內(nèi)酰胺是迄今為止唯一被認(rèn)為有必要使用這種設(shè)施的藥物。在GMP環(huán)境中，如果有確鑿證據(jù)表明其致敏性（可能性和嚴(yán)重性）與青霉素等β-內(nèi)酰胺相當(dāng)或更差，應(yīng)被視為一種致敏劑。
HBEL計(jì)算的例外情況：
在某些情況下，例如用于早期臨床試驗(yàn)的中試工廠，已知該設(shè)施中所有化合物的暴露持續(xù)時(shí)間只會(huì)很短。在那種情況下，可能會(huì)對(duì)該設(shè)施中的產(chǎn)品HBEL進(jìn)行修改，例如將TTC提高十倍，以說明臨床試驗(yàn)中有限的暴露時(shí)間（120）。
清潔驗(yàn)證對(duì)象，不僅僅是“活性成分”！
不應(yīng)僅僅簡(jiǎn)單地選擇原料藥和清潔劑用于清潔驗(yàn)證HBEL的計(jì)算。應(yīng)考慮到在產(chǎn)品的制造和清洗過程中所使用的所有化學(xué)品對(duì)患者構(gòu)成危險(xiǎn)的可能性。清潔劑，輔料，可萃取物，可吸附物，和其他化學(xué)藥品用于處理原料藥可能需要考慮的 HBEL 計(jì)算。例如，輔料是配制藥品的非藥效成分，但可能對(duì)其他藥品造成危害(例如，新生兒接觸苯甲醇)。應(yīng)采取步驟，篩選和確定可能對(duì)患者安全產(chǎn)生不利影響或影響產(chǎn)品質(zhì)量的潛在化學(xué)危害，并確定這些潛在化學(xué)危害中哪些應(yīng)計(jì)算 HBEL。
起始物料（SM）或中間體（IM）的殘留風(fēng)險(xiǎn)：
如果在一個(gè)生產(chǎn)設(shè)備上使用起始物料（SM）或中間體（IM），就有可能與其他潛在產(chǎn)品交叉污染，最終可能成為 API 中的殘留物，特別是當(dāng)SM 或 IM 與 API 共用設(shè)備時(shí)。
起始物料（SM）和中間體（IM）的毒性數(shù)據(jù)通常有限，因此，TTC 適用于其 HBEL。對(duì)于從毒理學(xué)或藥理學(xué)角度考慮，風(fēng)險(xiǎn)較低的 SMs 和 IMs，HBEL 可以保守地設(shè)置為 100 μg/天。如果 SM 和 IM 的藥理學(xué)與制造的 API 類似，則 HBEL 可以設(shè)置為 HBEL 或 API 的分?jǐn)?shù)（取決于藥理學(xué)數(shù)據(jù)）。最后，對(duì)于具有誘變性等毒性的化合物，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)?TTC（例如，對(duì)于終身使用的誘變性化合物：1.5 μg/天，對(duì)于強(qiáng)效/有毒化合物：10 μg/天）。
關(guān)于清潔劑殘留：
長期以來，監(jiān)管一直期望在清潔驗(yàn)證中測(cè)試清潔劑殘留（129）。為了滿足此要求，需要制定此測(cè)試的可接受標(biāo)準(zhǔn)。多年來，為清潔劑設(shè)定接受限的方法一直基于 LD50 的分?jǐn)?shù)（1/100 000 到 1/1 000 000）。在許多情況下，這些方法產(chǎn)生了過低和無法達(dá)到的限度，甚至導(dǎo)致在清潔過程中無法使用清潔劑。更合適的方法是計(jì)算這些化合物的HBEL（130）。
清潔劑的研究不像藥品那樣廣泛，因此關(guān)于防止 HBELs 的數(shù)據(jù)要少得多。一些清潔劑可能是有專利的，完整的化學(xué)成份可能無法獲得。然而，大多數(shù)清潔劑是化合物的混合物和他們的許多組分已經(jīng)研究得很好。因此可以確定這些組成部分的HBEL，許多組成部分已經(jīng)有現(xiàn)有的安全評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在計(jì)算清潔劑組分的 HBEL 之前，應(yīng)確定此類安全評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可用性。對(duì)于清潔劑成分，人類和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目（HERA）提供了此類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的數(shù)據(jù)庫，美國清潔研究所在其網(wǎng)站上提供了清潔產(chǎn)品成分清單，其中可以找到有關(guān)清潔化合物的安全數(shù)據(jù)。
其他物料的殘留風(fēng)險(xiǎn)：
在某些情況下，不屬于化學(xué)合成一部分的加工化學(xué)品可在最終原料藥之前在同一生產(chǎn)設(shè)備上使用; 在這種情況下，它們可能被視為交叉污染風(fēng)險(xiǎn)(例如原料藥生產(chǎn)中的甲醇)。對(duì)于化學(xué)合成過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)[ ICH Q3A (R2) ，ICH Q3B (R2) ，ICH Q3C (R6)和 ICH Q3D (R1)]有充分的指導(dǎo)意見。
新的要求，污染物清單：
應(yīng)編制制造產(chǎn)品所涉及的所有可能的化學(xué)品、原料藥、輔料、中間體、可能的降解劑、清潔劑等的清單。然后應(yīng)確定所有這些化學(xué)品的特征，說明其所帶來的危險(xiǎn)的類型和程度，并就是否存在重大危險(xiǎn)作出決定。
