新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗(yàn)管理

指導(dǎo)原則（試行）

新冠肺炎疫情期間的藥物臨床試驗(yàn)面臨諸多困難和挑戰(zhàn)。藥物臨床試驗(yàn)從啟動(dòng)、實(shí)施到完成研究報(bào)告均需要一些特殊考慮。為保護(hù)受試者安全，落實(shí)臨床試驗(yàn)申辦者（以下簡(jiǎn)稱申辦者）主體責(zé)任，保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量和數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，藥品監(jiān)督管理部門與申辦者、研究者共同討論制定相關(guān)措施以完善特殊時(shí)期的藥物臨床試驗(yàn)管理工作。

該指導(dǎo)原則對(duì)疫情期間應(yīng)急批準(zhǔn)的新冠肺炎藥物（包括疫苗）臨床試驗(yàn)和其他在研藥物臨床試驗(yàn)提出建議，供申辦者和研究者參考。

一、基本原則

（一）受試者保護(hù)原則

藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先保護(hù)受試者的權(quán)利和利益，應(yīng)嚴(yán)格遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱GCP）和國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指南，在符合相應(yīng)要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施。申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)及安全風(fēng)險(xiǎn)管控承擔(dān)主體責(zé)任，對(duì)臨床試驗(yàn)的安全性和質(zhì)量負(fù)總責(zé)，臨床試驗(yàn)各有關(guān)方承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是藥物臨床試驗(yàn)中受試者權(quán)益保護(hù)的責(zé)任主體。倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)審查藥物臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理合理性，審核和監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)研究者的資質(zhì)、監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)開展情況^[1]。研究者是實(shí)施臨床試驗(yàn)并對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)的負(fù)責(zé)人^[2]。申辦者應(yīng)按照臨床試驗(yàn)通知書、藥物臨床試驗(yàn)批件或者藥物臨床試驗(yàn)備案信息中的相關(guān)要求開展臨床試驗(yàn)。申辦者應(yīng)評(píng)估試驗(yàn)藥物對(duì)受試者的影響，必要時(shí)采取措施，并及時(shí)將處理結(jié)果報(bào)告國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥品審評(píng)中心）。

疫情期間，參加臨床試驗(yàn)的所有人員應(yīng)按照國家發(fā)布的新冠肺炎疫情防控工作要求采取個(gè)人防護(hù)措施，特別是應(yīng)加強(qiáng)受試者個(gè)人防護(hù)管理，切實(shí)保護(hù)受試者。

（二）藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理

申辦者應(yīng)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)期間藥物警戒體系建設(shè)。應(yīng)嚴(yán)格按照藥物警戒工作要求開展安全信號(hào)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制，按要求及時(shí)上報(bào)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）、其它潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息，實(shí)施有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

應(yīng)針對(duì)已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)制定完善的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，制定科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)方案和知情同意書，并根據(jù)疫情和研究進(jìn)展不斷進(jìn)行更新和完善。

申辦者應(yīng)制定明確的停藥標(biāo)準(zhǔn)，若發(fā)現(xiàn)存在安全性問題或者其他風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)，并及時(shí)報(bào)告研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和藥品審評(píng)中心。建議針對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)向藥品審評(píng)中心提出溝通交流。

申辦者應(yīng)考慮建立數(shù)據(jù)與安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB），定期對(duì)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。

（三）遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

參與臨床試驗(yàn)的各方應(yīng)嚴(yán)格遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的各項(xiàng)要求，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、可靠。各方應(yīng)認(rèn)真履行臨床試驗(yàn)中的相關(guān)職責(zé)，確保任何一方在疫情期間履職到位。申辦者和研究者因疫情等直接或間接原因?qū)е碌姆桨钙x，應(yīng)及時(shí)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)相關(guān)要求如實(shí)記錄，涉及受試者安全的應(yīng)及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)。倫理委員會(huì)應(yīng)及時(shí)對(duì)接收到的各類報(bào)告依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行審查并作出結(jié)論，盡到保護(hù)受試者權(quán)益的責(zé)任，不應(yīng)因?qū)彶椴患皶r(shí)而延誤受試者得到及時(shí)的治療、檢查和評(píng)估。

疫情期間會(huì)面臨涉及臨床試驗(yàn)方案變更、試驗(yàn)場(chǎng)所改變、新研究者加入、各方計(jì)劃外溝通交流等，這些均應(yīng)如實(shí)記錄并存檔備查。對(duì)于應(yīng)報(bào)倫理委員會(huì)審查的臨床試驗(yàn)方案、知情同意書以及倫理委員會(huì)履行其職責(zé)所需要的其他文件的變更，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)倫理委員會(huì)審查。臨床試驗(yàn)期間記錄的原始文件應(yīng)完整保存，除正常記錄受試者的各類試驗(yàn)相關(guān)信息外，因疫情原因?qū)е率茉囌叩娜魏闻c試驗(yàn)相關(guān)的方案偏離、退出或終止試驗(yàn)、安全性信息等均應(yīng)按照GCP中原始文件的要求進(jìn)行記錄、修改和報(bào)告。

二、新冠肺炎藥物的臨床試驗(yàn)管理

（一）強(qiáng)化藥物臨床試驗(yàn)信息及時(shí)報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)于經(jīng)《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號(hào)）批準(zhǔn)開展的新冠肺炎藥物臨床試驗(yàn)^[3]，藥品審評(píng)中心組織制定每日簡(jiǎn)要研究信息報(bào)告模板。申辦者應(yīng)按照相關(guān)要求，向藥品審評(píng)中心每日?qǐng)?bào)告臨床試驗(yàn)進(jìn)展及安全性匯總信息，并主動(dòng)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施。若當(dāng)日無進(jìn)展或新的信息，也需簡(jiǎn)單說明。藥品審評(píng)中心對(duì)申辦者每日?qǐng)?bào)告的臨床試驗(yàn)進(jìn)展、安全性信息以及風(fēng)險(xiǎn)控制措施開展風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估，可以根據(jù)審查情況，要求申辦者調(diào)整報(bào)告周期，及時(shí)遞交研發(fā)期間安全性更新報(bào)告^[4]，必要時(shí)提出風(fēng)險(xiǎn)控制建議或者風(fēng)險(xiǎn)溝通交流。

申辦者在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前應(yīng)完善并向藥品審評(píng)中心報(bào)送臨床試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)、知情同意書、倫理委員會(huì)批件等重要技術(shù)及合規(guī)性文件。若臨床試驗(yàn)過程中對(duì)相關(guān)文件進(jìn)行了更新，應(yīng)報(bào)倫理委員會(huì)審查后，及時(shí)報(bào)送藥品審評(píng)中心。

（二）臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)和實(shí)施的考慮

在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中，申辦者應(yīng)充分考慮緊急狀態(tài)下臨床試驗(yàn)開展可能面臨的問題，結(jié)合對(duì)疾病認(rèn)知的進(jìn)展和科學(xué)評(píng)價(jià)的需要，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中受試者入組、評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法、隨訪策略等進(jìn)行詳細(xì)說明，以確保受試者安全和試驗(yàn)順利開展。必要時(shí)可與藥品審評(píng)中心進(jìn)行溝通交流。

（三）臨床試驗(yàn)實(shí)施地點(diǎn)的管理

未進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的新冠肺炎救治定點(diǎn)醫(yī)院，應(yīng)按照《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》完成備案。對(duì)于方艙醫(yī)院、醫(yī)療救治隊(duì)等特殊情況，必要時(shí)可事前與相關(guān)管理部門進(jìn)行溝通確認(rèn)。

（四）臨床試驗(yàn)監(jiān)查和稽查的特殊考慮

在臨床試驗(yàn)監(jiān)查和稽查方面，如果現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查可以運(yùn)行，其監(jiān)查范圍應(yīng)當(dāng)充分考慮相關(guān)法規(guī)的限制、監(jiān)查的緊迫性以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)工作人員的可行性，并且應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)同意的情況下進(jìn)行。臨時(shí)替代措施可能包括取消或推遲現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查訪視、延長(zhǎng)監(jiān)查訪視的間隔、進(jìn)行電話和視頻訪問、采取中心化監(jiān)查和遠(yuǎn)程監(jiān)查^[5,6]。中心化監(jiān)查可通過電子化系統(tǒng)（如：電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等）進(jìn)行，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)實(shí)施情況，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量。遠(yuǎn)程監(jiān)查主要關(guān)注原始數(shù)據(jù)溯源，因可能涉及受試者隱私，應(yīng)在保證受試者隱私安全的前提下慎重選擇。采取任何替代措施時(shí)應(yīng)考慮不給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)工作人員和設(shè)備帶來額外負(fù)擔(dān)。申辦者應(yīng)仔細(xì)記錄無法或不得不延遲對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)查的情況、監(jiān)查結(jié)果及相關(guān)措施，并制定措施，待情況恢復(fù)正常后，加強(qiáng)后續(xù)監(jiān)查。

稽查通常應(yīng)該推遲或者取消。對(duì)于稽查被認(rèn)為是必不可少的關(guān)鍵試驗(yàn)，在與研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)達(dá)成一致后可考慮進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)或遠(yuǎn)程稽查。

三、其它在研藥物的臨床試驗(yàn)管理

受疫情影響，目前正在開展臨床試驗(yàn)或者即將開展臨床試驗(yàn)的實(shí)施進(jìn)程可能會(huì)面臨諸多實(shí)際困難。如果臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員或者受試者感染新冠肺炎病毒（2019-nCoV），這將會(huì)面臨可能來自人員隔離、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)關(guān)閉、試驗(yàn)藥物無法發(fā)送和使用、受試者脫落、相關(guān)檢驗(yàn)檢查不能按要求完成等各方面的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)會(huì)導(dǎo)致不可避免的試驗(yàn)方案偏離。因此，應(yīng)加強(qiáng)從受試者招募開始到臨床試驗(yàn)結(jié)束的全過程的風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量管理。所有應(yīng)對(duì)疫情所采取的措施，目的均應(yīng)是最大程度地保護(hù)受試者安全，盡可能保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，將疫情對(duì)臨床試驗(yàn)完整性的影響降至最低。根據(jù)近期國內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者和申辦者正在嘗試采用的一些改進(jìn)措施，可考慮采取如下臨床試驗(yàn)安全管理措施：

（一）重新評(píng)估臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)和進(jìn)行

1. 啟動(dòng)新臨床試驗(yàn)和招募新受試者

申辦者應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估啟動(dòng)新臨床試驗(yàn)或招募新受試者的可行性，需重點(diǎn)關(guān)注對(duì)受試者安全的影響，綜合考慮試驗(yàn)藥物的特點(diǎn)、臨床試驗(yàn)各相關(guān)方安全監(jiān)測(cè)的能力、疫情對(duì)試驗(yàn)藥物供應(yīng)鏈的潛在影響、所涉及疾病的性質(zhì)以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地區(qū)采取的疫情防控措施等。鼓勵(lì)申辦者建立DSMB，充分發(fā)揮DSMB在評(píng)估受試者安全（如疫情對(duì)臨床試驗(yàn)按方案實(shí)施的影響是否給受試者帶來了新的安全風(fēng)險(xiǎn)、臨床試驗(yàn)實(shí)施的變更給受試者安全帶來的影響等）中的作用，最大程度保護(hù)受試者安全。

2. 關(guān)閉臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和啟動(dòng)新臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

如果某個(gè)機(jī)構(gòu)因?yàn)橐咔闊o法繼續(xù)參與臨床研究，則申辦者應(yīng)考慮是否將其關(guān)閉，以及如何在不損害已入組受試者安全和數(shù)據(jù)質(zhì)量的前提下進(jìn)行。如果必須關(guān)閉試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，則應(yīng)在征得受試者同意的情況下，將受試者轉(zhuǎn)移到可開展試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，例如遠(yuǎn)離風(fēng)險(xiǎn)區(qū)或離家較近的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、已經(jīng)開展試驗(yàn)的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者可能產(chǎn)生的新試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

在應(yīng)急情況下，除非沒有其他解決方案，通常不建議啟動(dòng)新臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。如果需要緊急啟動(dòng)新臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行關(guān)鍵性試驗(yàn)訪視，可以先作為緊急安全措施實(shí)施，在藥品審評(píng)中心藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)進(jìn)行信息更新并提交公示。若涉及重大方案變更，應(yīng)提交補(bǔ)充申請(qǐng)。

如需要轉(zhuǎn)移受試者，受試者、申辦者、研究者（接收機(jī)構(gòu)和轉(zhuǎn)出機(jī)構(gòu)）及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)就轉(zhuǎn)移相關(guān)事項(xiàng)達(dá)成一致，明確雙方機(jī)構(gòu)的研究者責(zé)任。受試者轉(zhuǎn)移的情況應(yīng)經(jīng)雙方的倫理委員會(huì)同意，必要時(shí)，可重新簽署知情同意書。轉(zhuǎn)出機(jī)構(gòu)應(yīng)提供轉(zhuǎn)移之前的信息和數(shù)據(jù)，以確保接收機(jī)構(gòu)在保證受試者安全的條件下繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，接收機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)提供轉(zhuǎn)移之后的信息和數(shù)據(jù)。應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移過程對(duì)于受試者的影響并作出合理安排。

3. 暫?；蚪K止治療

申辦者應(yīng)與研究者協(xié)商，決定是否暫?；蛘呓K止治療，并及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，以確保受試者安全。應(yīng)考慮受試者是否可能從試驗(yàn)藥物治療中獲益、是否有合適的替代治療、所治療疾病或狀態(tài)的嚴(yán)重程度、更換其他治療所涉及的風(fēng)險(xiǎn)等。某些情況下，即使只是暫停試驗(yàn)藥物，也有可能損害受試者安全，應(yīng)考慮采取措施予以避免。

由于缺乏試驗(yàn)藥物供應(yīng)、無法管理或者確保試驗(yàn)藥物的安全使用，可能有必要停止試驗(yàn)藥物的使用。對(duì)個(gè)別受試者而言，如研究者認(rèn)為試驗(yàn)藥物對(duì)其有臨床益處，停止試驗(yàn)藥物可能會(huì)帶來重大風(fēng)險(xiǎn)，申辦者應(yīng)就此與監(jiān)督管理部門及時(shí)溝通，確認(rèn)后考慮修改方案，使試驗(yàn)藥物僅用于那些有明顯獲益的受試者，而對(duì)其他受試者停止治療。受試者被終止試驗(yàn)藥物治療后，應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)墓芾恚源_保其安全^[5]。

（二）改進(jìn)臨床試驗(yàn)安全管理的可能措施

新冠肺炎疫情會(huì)導(dǎo)致交通受限和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)限制。當(dāng)臨床試驗(yàn)面臨試驗(yàn)藥物發(fā)送、用藥后檢查、隨訪等實(shí)際困難時(shí)，建議申辦者提出可行的替代方法，應(yīng)保證受試者安全和權(quán)益，確保能夠獲得研究數(shù)據(jù)，并保證其質(zhì)量和可溯源性。

1. 加強(qiáng)對(duì)受試者的關(guān)注

臨床試驗(yàn)期間應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的關(guān)注，可通過電話、微信等多種途徑密切了解受試者健康狀況，確認(rèn)受試者是否有疫情高發(fā)區(qū)域居住史或旅行史、是否有確診或疑似感染人群接觸史、發(fā)熱門診就診史等，一旦出現(xiàn)安全性問題應(yīng)及時(shí)處理。

2. 受試者的訪視

若申辦者或者臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有對(duì)受試者進(jìn)行COVID-19篩查的要求，除非申辦者將收集的數(shù)據(jù)作為新的研究目標(biāo)，否則即使在臨床研究訪視期間進(jìn)行，也無需作為方案變更進(jìn)行報(bào)告，但應(yīng)做好相關(guān)記錄。如受試者確診為新型冠狀病毒肺炎，則需要對(duì)受試者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益進(jìn)行權(quán)衡，決定是否中斷試驗(yàn)藥物直到感染治愈或者感染排除。

對(duì)于安全性評(píng)估指標(biāo)，申辦者應(yīng)確定是否有必要現(xiàn)場(chǎng)訪視，以充分確保受試者安全。在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后確定是否實(shí)施替代性安全評(píng)估方法，如：將現(xiàn)場(chǎng)訪視轉(zhuǎn)換為電話或視頻訪視、推遲或取消訪視，確保極其必要的訪視才在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行；當(dāng)現(xiàn)場(chǎng)訪視減少或推遲時(shí)，研究者應(yīng)繼續(xù)通過替代方式收集不良事件；在替代的評(píng)估機(jī)構(gòu)（有資質(zhì)的當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室或影像學(xué)中心）中完成常規(guī)檢查^[6]。研究者應(yīng)盡早對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行審閱、評(píng)估和處理，并做記錄。這些替代方法應(yīng)足以確保試驗(yàn)受試者安全。在方案未變更之前，應(yīng)做好相應(yīng)方案偏離的記錄和說明。

對(duì)于有效性終點(diǎn)收集的方案修改，建議與監(jiān)督管理部門進(jìn)行溝通。對(duì)于未收集有效性終點(diǎn)的個(gè)別情況，應(yīng)記錄未能獲得有效性評(píng)估的原因。

鑒于調(diào)整隨訪場(chǎng)點(diǎn)為疫情期間的臨時(shí)性措施，試驗(yàn)的主要研究者仍然對(duì)受試者試驗(yàn)期間的全部試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可溯源性負(fù)責(zé)，應(yīng)采取措施確保場(chǎng)點(diǎn)調(diào)整后，及時(shí)收集受試者的試驗(yàn)記錄并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可與受試者所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)的收治醫(yī)生溝通確認(rèn)受試者情況，并如實(shí)記錄。試驗(yàn)記錄包括但不限于檢驗(yàn)報(bào)告單、病歷記錄、評(píng)估報(bào)告、掛號(hào)憑證、繳費(fèi)記錄、醫(yī)囑單等。

3. 試驗(yàn)藥物的發(fā)放

如果經(jīng)過評(píng)估受試者仍需繼續(xù)臨床試驗(yàn)，但定期現(xiàn)場(chǎng)訪視受到影響或者為了減少可避免的訪視時(shí)，可能有必要變更試驗(yàn)藥物的發(fā)放，需要考慮試驗(yàn)藥物是否適合在受試者家中管理和一般存放、在運(yùn)輸過程中如何保證試驗(yàn)藥物的穩(wěn)定性不受影響、如何確保安全保管試驗(yàn)藥物、如何對(duì)試驗(yàn)藥物清點(diǎn)和治療依從性評(píng)估進(jìn)行管理等。對(duì)于試驗(yàn)藥物發(fā)放的變更，首要目標(biāo)是根據(jù)試驗(yàn)方案給受試者提供試驗(yàn)藥物，以確保受試者安全和臨床試驗(yàn)完整性。

對(duì)于通?？梢宰孕惺褂玫脑囼?yàn)藥物，可調(diào)整成替代的安全運(yùn)送方法?？稍谑茉囌呒抑薪桓恫粫?huì)增加任何新的安全風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)藥物，從而避免受試者往返臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)取藥。在方案變更前，應(yīng)通過方案偏離記錄試驗(yàn)藥物發(fā)放方式的變化。對(duì)于通常在醫(yī)療機(jī)構(gòu)才能使用的試驗(yàn)藥物，建議與監(jiān)督管理部門溝通替代性用藥計(jì)劃。如無合適的替代方案，在確定停止試驗(yàn)藥物治療時(shí)，根據(jù)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，繼續(xù)參與研究（盡管可能延遲評(píng)估）可能是一個(gè)合適的選擇。

變更運(yùn)輸和存儲(chǔ)安排不應(yīng)違背治療盲法設(shè)計(jì)。研究者應(yīng)關(guān)注并持續(xù)與受試者溝通，并做好試驗(yàn)藥物清點(diǎn)、儲(chǔ)存條件等相關(guān)記錄。

4. 知情同意的變更

已經(jīng)參與臨床試驗(yàn)的受試者可能對(duì)方案的變更等需要重新知情同意，應(yīng)避免受試者僅為了重新知情同意而特意前往臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，可考慮用替代手段獲得重新知情同意。例如在獲得重新知情同意之前，通過郵件或者快遞、電子郵件等方式將最新患者信息表和知情同意書提供給受試者。通過電話或者視頻電話與受試者聯(lián)系，獲得口頭同意并附上電子郵件等形式的確認(rèn)。對(duì)于以此種方式獲得的知情同意應(yīng)記錄在案，當(dāng)受試者可以返回臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該盡早通過常規(guī)知情同意程序進(jìn)行確認(rèn)。

（三）臨床試驗(yàn)相關(guān)各方溝通交流

1. 申辦者與監(jiān)督管理部門的溝通 

申辦者可就疫情防控措施對(duì)臨床試驗(yàn)計(jì)劃的影響和后果、方案變更對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)解讀的影響、方案變更將導(dǎo)致數(shù)據(jù)管理和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修改等問題與監(jiān)督管理部門進(jìn)行溝通討論。在鎖定數(shù)據(jù)庫之前，申辦者應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中說明如何處理因COVID-19疫情導(dǎo)致的方案偏離，以完成預(yù)定的統(tǒng)計(jì)分析。

如果新事件可能對(duì)試驗(yàn)的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡產(chǎn)生嚴(yán)重影響，申辦者和研究者可能需要立即采取行動(dòng)，以保護(hù)受試者免于急性危害，可在沒有事先通知的情況下采取緊急的安全措施，但是必須盡快將信息提供給監(jiān)督管理部門。如果是可能會(huì)影響受試者的安全和/或試驗(yàn)的科學(xué)價(jià)值的變更，但并不需要申辦者或者研究者立即采取行動(dòng)，則應(yīng)將其作為重大修訂提交申請(qǐng)。即使由于與受試者安全性無關(guān)的原因而暫停臨床試驗(yàn)，例如為避免對(duì)醫(yī)療人員造成不必要的壓力，申辦者應(yīng)通知監(jiān)督管理部門。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能強(qiáng)制執(zhí)行COVID-19篩查程序，如果申辦者將收集的數(shù)據(jù)作為新的研究目標(biāo)，需作為方案修改進(jìn)行申報(bào)。

2. 申辦者與研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的溝通

申辦者應(yīng)就試驗(yàn)實(shí)施的相關(guān)變更，與研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行商定。

3. 研究者與受試者的溝通

任何情況下，讓受試者及時(shí)了解可能影響他們的研究和監(jiān)測(cè)計(jì)劃的變化至關(guān)重要。

（四）監(jiān)查和稽查

與新冠肺炎藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)查和稽查建議一致。

（五）臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫

申辦者應(yīng)在臨床研究報(bào)告（或單獨(dú)的研究特定文件）中描述針對(duì)疫情實(shí)施的應(yīng)急措施、受影響的所有受試者及其參與方式的變化、應(yīng)急措施對(duì)安全性和有效性結(jié)果影響的分析和討論、方案偏離及原因、監(jiān)查結(jié)果和處理等。

此外，應(yīng)記錄申辦者、研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)為維護(hù)受試者安全性和研究數(shù)據(jù)完整性而開展的相關(guān)工作內(nèi)容，按照GCP的要求妥善保存相關(guān)書面記錄、文件以及往來記錄等。

四、疫情期間臨床試驗(yàn)數(shù)字化技術(shù)的應(yīng)用

    受疫情影響，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)面臨著許多實(shí)際困難，可嘗試選擇遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)方法，借助智能化臨床試驗(yàn)管理平臺(tái)及遠(yuǎn)程通訊技術(shù)，以受試者為中心開展臨床試驗(yàn)。包括采用受試者遠(yuǎn)程訪視、中心化監(jiān)查、電子問卷和電子文件來實(shí)現(xiàn)受試者安全信息的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)；采用電子化患者招募，如在社交媒體或者招募平臺(tái)發(fā)布試驗(yàn)信息進(jìn)行患者招募；進(jìn)行遠(yuǎn)程知情，受試者注冊(cè)成功后完成電子知情同意書并獲得受試者ID；受試者通過具備藥品第三方物流資質(zhì)的企業(yè)在家接收試驗(yàn)藥物以及所需的試驗(yàn)室試劑盒；應(yīng)用智聯(lián)溝通平臺(tái)保證受試者與研究者及時(shí)溝通；利用驗(yàn)證過的傳感器與醫(yī)療器械，并通過確定新型終點(diǎn)進(jìn)行身體指標(biāo)采集；選擇上門護(hù)士及就近醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與遠(yuǎn)程臨床試驗(yàn)；建立整合技術(shù)平臺(tái)等各個(gè)業(yè)務(wù)和技術(shù)模塊。

隨著臨床試驗(yàn)電子化系統(tǒng)中遠(yuǎn)程監(jiān)查和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)建設(shè)的逐漸成熟，疫情期間可采用中心化監(jiān)查和遠(yuǎn)程監(jiān)查相結(jié)合的數(shù)字化技術(shù)來開展藥物臨床試驗(yàn)。

五、參考文獻(xiàn)

[1] 國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局 國家衛(wèi)生健康委關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定的公告（2019年第101號(hào))[EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/ WS04/CL2138/371670.html.2020-11-29.

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告（2020年第57號(hào)）[EB/OL]. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/376852.html.2020-04-26.

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號(hào)）[EB/OL].http：//www.nmpa.gov. cn /WS04 /CL2077/300621.html.2005-11-18.

[4]國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.《藥品注冊(cè)管理辦法》（國家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）[EB/OL].http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202003/t20200330_ 3136 7 0. html.2020-03-30.

[5] FDA. FDA Guidance on Conduct of ClinicalTrials of Medical Products during COVID-19 Pandemic [EB/OL]. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fda-guidance-conduct-clinical-trials-medical-products-during-covid-19-pandemic. 2020-4-16.

[6]   EMA.Guidance on the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus)pandemic[EB/OL]. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files /eudralex/vol-10/guidanceclinicaltrials_covid19_en.pdf.2020-3-27.