質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management, 縮寫QRM），以及 快速監(jiān)測(cè)技術(shù)（Rapid Monitoring Method, 縮寫RMM）。
關(guān)于QRM，是此次歐盟GMP附錄一改版一再?gòu)?qiáng)調(diào)的概念和急迫需要建立的公司文化。而RMM，是FDA在過去多年一直致力于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD中與過程分析技術(shù)相關(guān)的新技術(shù)，在此次歐盟改版中也被前所未有的提及并定義和規(guī)范。我們一起來(lái)看看這兩個(gè)概念撞擊后，給我們制藥行業(yè)帶來(lái)的提示。
環(huán)境監(jiān)測(cè)系統(tǒng)能夠使我們的潔凈室設(shè)施處于更好的控制狀態(tài)下。也可用于協(xié)助評(píng)估清潔/消毒計(jì)劃的效果，并找出數(shù)據(jù)趨勢(shì)，藉此及早發(fā)現(xiàn)潛在的微生物問題。
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (Quality Risk Management，QRM)為設(shè)施內(nèi)環(huán)境監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)提供了一整套的管理方法。潔凈室/潔凈設(shè)施確效時(shí)取樣的位置會(huì)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估期間進(jìn)行評(píng)定，以找出最有可能引入微?；蛭⑸镂廴镜母唢L(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。找出這些區(qū)域后，便可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)降低作業(yè)，將取樣活動(dòng)集中在這些高風(fēng)險(xiǎn)位置。
此外,新的快速監(jiān)測(cè)法 (Rapid Monitoring Method，RMM) 是專為改善樣本處理量、減少延遲及協(xié)助質(zhì)量管控作業(yè)整體優(yōu)化而開發(fā)，而質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）正是整合這些監(jiān)測(cè)方法的絕佳工具。快速監(jiān)測(cè)法 是制藥產(chǎn)業(yè)的一大創(chuàng)舉，能協(xié)助業(yè)界有效提升產(chǎn)品質(zhì)量。這些方法也可用于主動(dòng)監(jiān)測(cè)流程，而不是僅在事后回顧環(huán)境和質(zhì)量情況。
在微生物環(huán)境監(jiān)測(cè)中，風(fēng)險(xiǎn)管理方法的使用是 cGMP 中重要的一環(huán)。微生物學(xué)家必須考慮環(huán)境的各個(gè)方面，并決定最適合其系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)等級(jí)，再提供正當(dāng)理由說明為何使用和選擇所用技術(shù)與所選地點(diǎn)。在某些情況下，企業(yè)可能必須在最短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)生產(chǎn)，或是需要實(shí)時(shí)排除環(huán)境問題。比如說，針對(duì)偏差立即提供回饋能讓人員在進(jìn)行生產(chǎn)監(jiān)測(cè)時(shí)，同時(shí)偵測(cè)問題。調(diào)查此類事件的所需時(shí)間取決于使用何種方法。若使用快速監(jiān)測(cè)技術(shù)，調(diào)查時(shí)間僅需幾個(gè)小時(shí)。若使用的是傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法，則可能耗時(shí)數(shù)天，甚至是數(shù)周。
為了促進(jìn)制藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新，美國(guó) FDA 已推出許多支持措施，包括：
Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century:A Risk-Based Approach (21 世紀(jì)制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)行藥品優(yōu)良制造規(guī)范 (CGMP)：基于風(fēng)險(xiǎn)的管理方法)
Advancement of Emerging Technologies to Modernize the Pharmaceutical Manufacturing Base (推動(dòng)新興技術(shù)進(jìn)步以實(shí)現(xiàn)藥物制造現(xiàn)代化)
這些措施的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)制藥流程現(xiàn)代化并改善其質(zhì)量，以及鼓勵(lì)業(yè)界采用基于風(fēng)險(xiǎn)的，連續(xù)的實(shí)時(shí)質(zhì)量保證方法。
新技術(shù)推動(dòng)新方法
傳統(tǒng)的微生物方法雖然在微生物學(xué)應(yīng)用上頗有成效，但這些方法有許多限制，其中包括取得結(jié)果所需的時(shí)間、可培養(yǎng)性，以及微生物 ”可存活但無(wú)法培養(yǎng)”(VBNC)等問題。傳統(tǒng)方法的局限性，技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的可能性，催生出新一代的快速與替代性微生物方法。這些方法包含所有新的微生物技術(shù)或流程，比起傳統(tǒng)方法，更能改善微生物分離、培養(yǎng)或鑒定的速度與效率。
快速微生物檢測(cè)技術(shù)運(yùn)用化學(xué)和物理方法來(lái)偵測(cè)或量化微生物。
比如“激光熒光”(Laser-Induced Fluorescence，LIF) 技術(shù)的出現(xiàn)，使連續(xù)進(jìn)行實(shí)時(shí)微生物監(jiān)測(cè)的儀器得以問世。“激光熒光” 技術(shù) 運(yùn)用高強(qiáng)度光源 (如 405 nm 激光) 在通過偵測(cè)細(xì)胞之粒子中誘發(fā)光散射和熒光，進(jìn)而達(dá)成惰性粒子和生物制劑 (細(xì)菌、酵母和霉菌) 的實(shí)時(shí)偵測(cè)。
空氣樣本通過光學(xué)室采集，由激光光源照亮。有粒子穿過粒子流量路徑偵測(cè)室中的激光束時(shí)，即會(huì)發(fā)生光散射現(xiàn)象。只有含有熒光分子的粒子 (如所有微生物細(xì)胞中皆存在的 NADH 和核黃素) 會(huì)在第二偵測(cè)器發(fā)出訊號(hào)。此技術(shù)也可偵測(cè)吡啶二羧酸 (Dipicolinic acid,DPA)。吡啶二羧酸是孢子內(nèi)的一種分子。濾光片能確保第二偵測(cè)器只會(huì)偵測(cè)到適當(dāng)波長(zhǎng)的熒光，并確保一般粒子散射光不會(huì)干擾此訊號(hào)。
數(shù)家制藥公司目前已在例行維護(hù)作業(yè)中使用這些技術(shù)，以改善停機(jī)后的環(huán)境監(jiān)測(cè)措施。將 RMM 應(yīng)用在這些場(chǎng)合，可加快生產(chǎn)恢復(fù)的速度、將停機(jī)時(shí)間降到最低，并提升制造生產(chǎn)力。此外，這些方法在調(diào)查期間也非常實(shí)用，因?yàn)樗鼈兡茉谶B續(xù)監(jiān)測(cè)期間偵測(cè)偏差，并實(shí)時(shí)找出問題根源。制藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新，為廠商提供所需的工具，讓他們能更加了解持續(xù)維持高質(zhì)量所需的各種生產(chǎn)流程及監(jiān)測(cè)要素。
快速監(jiān)測(cè)法類型
快速或替代性方法可依數(shù)種不同的方式進(jìn)行分類，以下概述按技術(shù)或按應(yīng)用分類為例。
以生長(zhǎng)為基礎(chǔ)的方法
此類別中的方法使用包含微生物生長(zhǎng)之生化或生理測(cè)量技術(shù)的電化學(xué)方法來(lái)取得可偵測(cè)的訊號(hào)，例如阻抗微生物學(xué) (微生物生長(zhǎng)期間的可測(cè)量電氣閥值) 以及生化和碳水化合物基質(zhì)的使用。
直接測(cè)量法
一般而言，直接測(cè)量法使用活性染劑與激光激發(fā)來(lái)偵測(cè)并量化無(wú)細(xì)胞生長(zhǎng)的微生物。
細(xì)胞元素分析法
這種方法運(yùn)用特定細(xì)胞元素 (ATP、內(nèi)毒素、蛋白質(zhì)、表面高分子) 的表現(xiàn)來(lái)間接確定微生物的存在 (即基因型方法)。
光學(xué)光譜分析法
光學(xué)光譜分析法運(yùn)用光散射及其他技術(shù)來(lái)偵測(cè)微生物，并進(jìn)行量化與鑒定。使用此方法產(chǎn)生的粒子計(jì)數(shù)器資料通常稱為「實(shí)時(shí)」數(shù)據(jù)。
核酸擴(kuò)增法
PCR-DNA 擴(kuò)增、RNA 型反轉(zhuǎn)錄酶擴(kuò)增、16S rRNA 分型以及基因定序，皆屬于此類別下的常用微生物鑒定方法。
微機(jī)電系統(tǒng)
( MICRO - ELECTRICAL - MECHANICAL SYSTEM，MEMS )
這種微型技術(shù)運(yùn)用微數(shù)組、生物傳感器以及納米科技。
FDA 對(duì)快速監(jiān)測(cè)方法驗(yàn)證的期望
在實(shí)施新的快速監(jiān)測(cè)方法之前，F(xiàn)DA 建議企業(yè)應(yīng)主動(dòng)聯(lián)系他們，以考慮其應(yīng)用的各個(gè)層面。
目前關(guān)于快速方法驗(yàn)證的指南 (包括最近修訂的 (技術(shù)報(bào)告第 33 號(hào) (2013)：環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃基本要點(diǎn) 第<1223> 章 - 微生物替代方法驗(yàn)證) 與 (歐洲藥典 第 5.1.6 章))， 可作為與 FDA 討論的起點(diǎn)。研發(fā)新的驗(yàn)證策略是可行的，只要該策略有科學(xué)依據(jù)且理由正當(dāng)。
這些指南文件說明驗(yàn)證的基本概念，例如參數(shù)與接受標(biāo)準(zhǔn)。有多種途徑可供鑒定新快速方法是否合格，合格的快速方法日后可用于支持 FDA 規(guī)范藥品的制造。
如果快速方法的適用產(chǎn)品為新產(chǎn)品，則該方法可列于 NDA 或 ANDA；但如果適用產(chǎn)品為現(xiàn)有產(chǎn)品，且快速方法會(huì)取代產(chǎn)品最初提交數(shù)據(jù)內(nèi)的微生物方法，可能需要提出核準(zhǔn)后變更說明或是核準(zhǔn)前補(bǔ)充說明。核準(zhǔn)后，后續(xù)的產(chǎn)品申報(bào)會(huì)在年度產(chǎn)品報(bào)告中詳細(xì)說明， 其中應(yīng)包含有關(guān)快速方法的具體信息。
針對(duì)多項(xiàng)快速方法，F(xiàn)DA 建議以過程分析技術(shù) (PAT) 模型進(jìn)行管理。
過程分析技術(shù)審查與檢驗(yàn)小組系由 CMC 審查員、法規(guī)遵循主管等所組成，PAT數(shù)據(jù)將提交給該小組處理。PAT 申請(qǐng)可包含 CP，以及核準(zhǔn)前/后檢驗(yàn)。由于最合適的法規(guī)策略 (例如 PAT、CP 或核準(zhǔn)前補(bǔ)充說明) 取決于欲變更的微生物方法、該方法的使用方式和受影響的產(chǎn)品，F(xiàn)DA 強(qiáng)烈建議于實(shí)施階段早期即與 FDA 討論所提出的變更。
若快速監(jiān)測(cè)方法變更會(huì)影響到 NDA 或 ANDA 中未包含的流程中微生物方法，那么該快速監(jiān)測(cè)方法的實(shí)施，將不通過正式法規(guī)流程管理，而改為經(jīng)由企業(yè)的內(nèi)部變更管制計(jì)劃進(jìn)行管理，可能較為完善。此類別可能包含的流程中試驗(yàn)包含生物負(fù)載試驗(yàn)、純凈水分析和環(huán)境監(jiān)測(cè)。
制藥產(chǎn)業(yè)已被要求通過強(qiáng)化全球法規(guī)指南，提高無(wú)菌保證標(biāo)準(zhǔn)。多家公司已投資快速方法，以進(jìn)行偵測(cè)極限達(dá)單一微生物細(xì)胞的連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。新方法對(duì)環(huán)境條件的改變可以說是立竿見影，進(jìn)而達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)降低，調(diào)查加快，以及提高制藥品質(zhì)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的效果。
